多藥治療通常涉及多種藥物和復(fù)雜的用藥時間表，這對患者的記憶和日常管理能力提出了極高的要求。例如，帕金森病和阿爾茨海默病患者常因記憶障礙而難以按時服藥，導(dǎo)致藥物劑量的遺漏或重復(fù)，嚴重影響治療效果。據(jù)統(tǒng)計，在美國每年超過38億張?zhí)幏街校?0%的藥物未能正確服用，無論是用藥時間還是劑量都存在偏差。這種依從性問題不僅影響個體健康，還給醫(yī)療系統(tǒng)帶來了沉重負擔。此外，一些藥物需要根據(jù)人體的晝夜節(jié)律在特定時間服用，以達到最佳療效。例如，高血壓患者通常在早晨服用β受體阻滯劑來控制血壓，而在晚上服用他汀類藥物以降低膽固醇。這種精準的用藥時間安排對于維持藥物的有效濃度、預(yù)防耐藥性（如抗生素耐藥性）和減少副作用至關(guān)重要。然而，傳統(tǒng)的藥物管理方式，如藥盒分裝或長期緩釋劑型，并未能從根本上解決患者依從性問題。因此，開發(fā)一種能夠簡化用藥方案、精準控制藥物釋放的新型給藥系統(tǒng)迫在眉睫。近日，加州大學(xué)圣地亞哥分校Joseph Wang的研究團隊開發(fā)的MSDC是一種時間可調(diào)的多段膠囊，能夠?qū)崿F(xiàn)一天內(nèi)多次、定時釋放藥物。該膠囊內(nèi)部被設(shè)計成多個獨立的藥物艙室，每個艙室通過一種特殊的腸溶屏障（enteric barrier）分隔開來。這種屏障由FDA批準的Eudragit S100聚合物制成，能夠在胃酸環(huán)境中保持穩(wěn)定，而在腸道的堿性條件下溶解，從而實現(xiàn)藥物的定時釋放。通過調(diào)整Eudragit S100在屏障中的濃度，研究人員可以精確控制每個藥物艙室的釋放時間。例如，較低濃度的Eudragit S100會導(dǎo)致屏障較快溶解，從而實現(xiàn)藥物的快速釋放；而較高濃度則會延緩屏障的溶解，實現(xiàn)藥物的緩慢釋放。這種設(shè)計不僅能夠滿足患者一天內(nèi)多次服藥的需求，還能根據(jù)藥物的藥代動力學(xué)特性，實現(xiàn)快速、中間和持續(xù)釋放的組合，以維持藥物在治療窗口內(nèi)的濃度。除了精準的時間控制，MSDC的另一個創(chuàng)新點在于其集成的微機器人技術(shù)。在某些藥物艙室中，研究人員嵌入了鎂微馬達（Mg micromotors），這些微馬達能夠在胃酸中產(chǎn)生氫氣泡，從而實現(xiàn)自推進和局部攪拌。這種局部攪拌能夠加速藥物從膠囊中的釋放，并促進藥物在胃腸道中的分散，從而提高藥物的生物利用度和療效。鎂微馬達不僅能夠加速藥物釋放，還能在釋放過程中中和胃酸，為某些對酸敏感的藥物（如抗生素）創(chuàng)造更適宜的釋放環(huán)境。此外，微馬達的推進能力還能使其在胃腸道內(nèi)停留更長時間，從而增強藥物的吸收效果。這種微機器人技術(shù)的應(yīng)用，為MSDC的藥物釋放功能帶來了全新的維度。
圖1|MSDC用于全天時間可調(diào)多相藥物釋放的示意圖
為了驗證MSDC的性能，研究團隊進行了一系列體外實驗。實驗中，研究人員使用了不同的模型藥物（如左旋多巴，一種用于治療帕金森病的藥物）和不同的Eudragit S100濃度，以模擬不同的治療場景。實驗在模擬胃液（pH 1.3）中進行，通過觀察藥物釋放的時間和量，評估MSDC的精準控釋能力。實驗結(jié)果表明，MSDC能夠?qū)崿F(xiàn)高度精準的時間調(diào)控藥物釋放。通過調(diào)整Eudragit S100的濃度，研究人員成功地將藥物釋放時間從3.5小時延長至9.5小時。例如，在一個包含兩個藥物艙室的膠囊中，第一個艙室（D1）在膠囊帽打開后立即釋放藥物，而第二個艙室（D2）則在經(jīng)過預(yù)設(shè)的時間間隔后才開始釋放。這種精準的時間控制能力，使得MSDC能夠滿足患者一天內(nèi)多次服藥的需求，同時避免了藥物之間的相互作用。
圖3|每日膠囊體外溶解研究用于雙重給藥和屏障特性分析
在含有鎂微馬達的膠囊中，研究人員觀察到了顯著的加速釋放效果。實驗中，含有4%鎂微馬達的膠囊在15分鐘內(nèi)釋放了約90%的左旋多巴，而沒有微馬達的靜態(tài)膠囊則需要120分鐘才能完全釋放。這種加速釋放不僅提高了藥物的生物利用度，還能在需要時快速提供藥物，如緩解帕金森病患者的“關(guān)期”癥狀。
圖4|用于pH響應(yīng)性釋放的機器人多段膠囊
除了快速釋放，MSDC還能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的長期維持釋放。在一個包含三個藥物艙室的膠囊中，第一個艙室通過微馬達實現(xiàn)快速釋放，第二個艙室在第一個艙室釋放完成后約1小時開始釋放，而第三個艙室則在約18小時后釋放。這種多階段釋放模式能夠維持藥物在治療窗口內(nèi)的濃度，減少藥物的波動，從而提高治療效果。鎂微馬達在釋放藥物的同時，還能中和胃酸。實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，隨著鎂微馬達的釋放，模擬胃液的pH值從1.3迅速上升至7.5，這為某些對酸敏感的藥物提供了更適宜的釋放環(huán)境。這種pH響應(yīng)性釋放能力，使得MSDC能夠根據(jù)胃腸道的環(huán)境變化，動態(tài)調(diào)整藥物的釋放。
圖5|機器人多段膠囊的順序和pH響應(yīng)性模型藥物釋放以及胃酸中和
圖6|左旋多巴機器人MSDC釋放和監(jiān)測研究MSDC作為一種新型的多藥治療給藥系統(tǒng)，展示了其在精準控釋藥物方面的巨大潛力。通過精確的時間調(diào)控和微機器人技術(shù)的集成，MSDC不僅能夠簡化患者的用藥方案，還能提高藥物的生物利用度和療效。這種“一天一粒”的給藥方式，有望顯著提高患者的依從性，減少醫(yī)療資源的浪費。未來，研究團隊計劃將MSDC技術(shù)推向臨床應(yīng)用，進行體內(nèi)實驗以驗證其在真實生理環(huán)境中的效果。此外，研究人員還將探索MSDC的長期釋放能力，以及如何將其應(yīng)用于更廣泛的治療場景，如慢性疾病管理和個性化醫(yī)療。隨著技術(shù)的不斷進步，MSDC有望成為多藥治療領(lǐng)域的一項革命性成果，為患者的健康帶來更多的保障。Daily multi-segment capsule for time-tunable drug release toward enhanced polypharmacy adherence. Matter 2025.https://doi.org/10.1016/j.matt.2024.101947
