特別說明：本文由米測技術中心原創撰寫，旨在分享相關科研知識。因學識有限，難免有所疏漏和錯誤，請讀者批判性閱讀，也懇請大方之家批評指正。用富含C（sp3）的雙環烴取代芳環，被稱為生物等構取代，在現代藥物發現中起著至關重要的作用。取代雙環[1.1.1]戊烷（bcp）由于其獨特的三維立體化學復雜性而特別值得注意。1,3-雙官能化BCPs已被廣泛用作對取代苯環的生物同位體，它們已被納入許多主要的候選藥物中。2-取代的BCPs（在橋位取代）可以作為正取代間取代芳烴環的替代品。然而，對映選擇性合成手性BCPs分子主要存在以下問題：盡管目前已有多種構建2-取代BCP策略，如通過環丁烷硼酸酯的分子內環化、卡賓插入策略、光催化自由基C–H官能化等，但這些方法大多集中在非手性BCP的構建上。對于手性BCP的合成，尤其是對映選擇性合成方法仍然有限。 BCP分子的結構特點使其在C2官能化時會引入固有手性，生成的手性BCP可以作為苯的手性生物電子等排體。然而，這種手性中心的構建和控制非常復雜，目前的技術手段在這方面仍面臨挑戰。如何開發更多高效、普適的對映選擇性功能化方法，以實現手性BCP的多樣化合成，是當前亟待解決的問題。有鑒于此，南方科技大學譚斌教授等人提出了一種通過氮原子插入-刪除策略合成富集對映體2-取代BCPs的方法，包括手性Br?nsted酸催化對映選擇性環加成，將雙環[1.1.0]丁烷與亞胺結合，并將氮缺失得到的偶氮雙環[2.1.1]己烷（aza-BCHs）具有良好的對映性保留。機理實驗證實了自由基途徑。手性BCPs已經很容易地摻入到醫學相關分子中，并且已成功以對映體選擇性制備了藥物類似物。1、闡述了合成富集對映體的2-取代BCPs的反應發展 作者通過手性Br?nsted酸催化實現了BCB與N-Boc亞胺的對映選擇性環加成，優化條件下產率達92%，對映體過量（e.e.）達94%。2、考察了合成富集對映體2-取代BCP 5的底物普適性作者考察了合成富集對映體2-取代BCP的底物普適性，發現多種取代基的BCB和N-Boc亞胺均表現出良好反應性，產率和對映選擇性較高，但部分強給電子基團導致對映體控制下降。作者通過氮插入-刪除方法實現了富集對映體2-取代BCP的高效合成，產率和對映體純度高，成功將藥物相關分子引入BCP環，拓展了其在藥物化學中的應用潛力。作者提出了2-取代BCP合成的反應機制，通過TEMPO捕獲自由基中間體，X射線衍射分析確認產物構型，驗證了自由基重組的快速性和對映體純度的保持。1、提出了氮原子插入-刪除策略用于手性2-取代BCPs的合成作者提出了一種通過氮原子插入和刪除的策略來合成富集對映體的2-取代BCPs，該方法涉及手性布朗斯臺德酸催化對映選擇性環加成和手性記憶，以形成光學活性的 1,2,3-三取代 BCP。2、克服了現有合成方法的局限性，拓展了BCPs合成策略的應用范圍本工作開發的策略成功克服了傳統BCB環加成反應中存在的對映選擇性問題和副反應問題。該方法不僅為2-取代BCPs的合成提供了一種新的策略，還為其他具有復雜立體化學的分子骨架編輯提供了新的思路。 作者通過手性Br?nsted酸催化實現了BCB與N-Boc亞胺的對映選擇性極性環加成，優化條件下，反應在-30°C的CHCl?與THF（1:1）混合溶劑中進行，產率達到92%，對映體過量（e.e.）達94%。隨后，團隊研究了氮缺失反應，以實現從氮雜雙環[2.1.1]己烷（aza-BCH）到2-取代BCP的轉化。在優化條件下，使用（二乙酰氧基碘）苯（PIDA）作為氧化劑，反應在氘化甲醇（CD?OD）中進行，2-取代BCP的產率達到68%，但對映選擇性未能保持。該研究為手性BCP的合成提供了新的策略，但在氮缺失過程中的對映體控制仍面臨挑戰。圖 BCP 在藥物化學中作為苯生物電子等排體的作用及 2-取代 BCP 的不對稱合成方法作者在標準條件下對合成富集對映體2-取代BCP 5的底物普適性進行了考察。結果顯示，BCB與N-Boc亞胺的對映選擇性環加成反應表現出良好的底物耐受性。不同取代芳基的BCB底物（如鹵素、供電子/吸電子基團）均可成功轉化為目標產物，產率和對映選擇性良好。此外，N-Boc亞胺上的不同取代基（如甲氧基、氰基等）也表現出良好的反應性，但部分強給電子基團會導致對映體控制下降。通過X射線衍射分析確定了部分產物的絕對構型，其他產物的立體化學性質通過類比確定。 圖 具有 C2 烷基和酰基取代的 BCP 的合成應用和對映選擇性合成 作者通過氮插入-刪除方法驗證了合成富集對映體2-取代BCP的合成效用。在克級規模合成中，aza-BCH 3s的產率達到92%，對映體過量（e.e.）95%。通過Boc脫保護、氮缺失、DIBAL-H還原、酯基水解、Curtius重排等反應，成功轉化為多種衍生物，部分產物的絕對構型通過X射線晶體學分析確認。此外，通過光催化脫羧烷基化和還原性脫羧反應，進一步拓展了產物的多樣性，對映體純度高達99%。在插入-刪除方法中，將烷基和酰基單元引入C2位置，通過極性環加成反應得到aza-BCH 3af（產率85%，e.e. 95%），并進一步還原氫化和酯化生成2-烷基和2-酯取代的BCP，產率分別為52%和69%，對映體純度分別為79%和85%。通過Sonogashira偶聯和Buchwald-Hartwig偶聯反應，將藥物相關分子引入BCP環，產率分別為55%和95%。 作者提出了合成富集對映體2-取代BCP的反應機制，涉及亞胺的氫鍵活化、BCB的親核攻擊、胺的親核環化，形成手性中間體III，進而生成aza-BCH。隨后，aza-BCH的脫保護和氮轉移形成1,1'-二氮基中間體IV，通過氮擠壓轉化為1,4-雙自由基中間體V，最終自由基重組生成目標BCP。為驗證自由基途徑，團隊使用TEMPO作為自由基捕獲劑，成功抑制反應并生成含TEMPO片段的產物。此外，通過X射線衍射分析確定了化合物33的絕對構型，并在氮擠壓反應中未檢測到開環產物，表明雙自由基重組速率較快，對映體純度保持良好。 總之，本工作開發了一種創新的不對稱分子骨架編輯策略，用于對映選擇性合成密集功能化的BCPs。通過利用Br?nsted酸催化的環加成和氮缺失反應，實現了簡潔和模塊化的方法，獲得了結構多樣的手性BCPs作為苯環的三維生物同位異構體。該方法擴大了藥物化學家可獲得的手性BCPs的潛在化學空間和分子多樣性，為藥物發現和開發提供了新的途徑。 Che, JT., Ding, WY., Zhang, HB. et al. Enantioselective synthesis of 2-substituted bicyclo[1.1.1]pentanes via sequential asymmetric imine addition of bicyclo[1.1.0]butanes and skeletal editing. Nat. Chem. (2025). https://doi.org/10.1038/s41557-024-01710-x
