因為聯(lián)烯（allenes）的獨特結構，通常聯(lián)烯的親核加成反應在聯(lián)烯分子的缺電子碳原子發(fā)生。有鑒于此，南開大學朱守非教授等報道Fe催化的聯(lián)烯端基烯基鋅金屬化，該反應具有不常見的區(qū)域選擇性，其中有機鋅試劑的親電子Zn結合到聯(lián)烯分子的缺電子中心碳原子。這種烯基鋅金屬化反應表現(xiàn)廣泛的官能團兼容，優(yōu)異的位點選擇性和立體選擇性。通過這種方法合成順式-1,4-二烯基鋅，這對于傳統(tǒng)合成方法是個非常大的挑戰(zhàn)。反應機理研究結果表明未曾預料的反應效果，該反應通過Fe(0)的π反鍵對聯(lián)烯分子供電子作用，導致親電性翻轉，因此反應表現(xiàn)異常的位點選擇性。聯(lián)烯分子的中心碳原子比另外的碳原子相比具有更大的s軌道成分，當與親核有機金屬試劑發(fā)生反應，因此對缺電子的中心碳原子進行親核加成（圖1a）。比如，Yorimitsu和Oshima等在Rh催化聯(lián)烯的芳基鋅金屬化反應中發(fā)現(xiàn)這種位點選擇性（圖1b）。并且，在所有報道的聯(lián)烯碳鋅金屬化反應中，都表現(xiàn)這種位點選擇性。在這項研究中，作者發(fā)現(xiàn)Fe催化聯(lián)烯的烯基鋅金屬化反應具有異常的位點選擇性，其中親電的Zn與聯(lián)烯的缺電子碳原子結合（圖1c）。該反應具有溫和反應條件，高產率（>80 %），優(yōu)異的位點選擇性（立體異構產物比例超過95:5），較高的立體選擇性（順勢加成的選擇性>95:5 %）。反應表現(xiàn)廣泛的底物兼容（單一取代/雙取代的聯(lián)烯），優(yōu)異的官能團兼容（氨基、酰胺、氰基、酯、羥基、磺基、吡啶基）。通過這個反應，合成了一系列1,4-二烯基鋅試劑，這種產物能夠發(fā)生多種方式的轉化，得到其他方法難以得到的功能化1,4-二烯烴。反應機理研究結果表明，低價態(tài)Fe催化劑通過獨特的電子離域機理活化聯(lián)烯，因此導致這種不常見的位點選擇性。以4，5-己二烯基苯（1a）作為模型反應物，二烯基鋅試劑在室溫的THF溶劑中進行反應，隨后加入D2O完成反應。首先，測試不飽和化合物碳鋅金屬化反應的常見催化劑，發(fā)現(xiàn)能夠以常見的位點選擇性生成3a。但是常見催化劑的產物產量和位點選擇性非常低（表1，entry 1-4）。但是，在上述反應中發(fā)現(xiàn)通過異常的位點選擇性以高產率生成2a。比如，當使用三齒吡啶二亞胺鐵作為催化劑C1-C3能夠將>95 %的轉化率以異常選擇性進行反應，以2a(Z)作為主要產物，并且得到高產率和優(yōu)異的位點選擇性。當配體的立體位阻尺寸增大，C3催化劑生成2a(Z)的NMR產率達到97 %（分離產率達到92 %，表1，entry 7）。C4或C5催化劑雖然同樣實現(xiàn)完全的轉化，但是反應生成比較多的2a(E)（表1，entry 8和9），這個產物可能因為2a(Z)異構生成的。當使用三齒配體1,10-鄰菲咯啉亞胺鐵C6作為催化劑，反應只能得到適中的烯基鋅金屬化產物。這些區(qū)別表明聯(lián)烯和炔烴之間的反應活性具有明確的不同。當使用原位生成的含有單個烯基的有機鋅試劑，并且催化劑用量為1 %，反應能夠得到比較好的結果（表1，entry 11）。控制實驗結果表明，FeCl2無法發(fā)生烯基鋅金屬化反應（表1，entry 12）。當體系沒有加入Fe催化劑，反應物沒有發(fā)生轉化（表1，entry 13）。當體系沒有加入ZnBr2，反應無法發(fā)生，因此反應不是通過碳鎂化進行。在優(yōu)化的反應條件（表1，entry 11），研究反應物的兼容性（圖2）。六-4,5-二烯-1-苯和十三烷-1,2-二烯分別以高產率和高選擇性生成2a和2b。不同長度的烷基取代基對于反應沒有影響。該反應方法學表現(xiàn)優(yōu)異的官能團容忍性，比如醚基、鹵原子取代基的烷基聯(lián)烯（3c-2g）具有很好的反應性。缺電子的酯（2h）或氰基（2i）以及具有配位能力的氨基（2j）對于反應產率沒有影響。修飾羥基取代基的反應物2k達到97 %的產率和優(yōu)異的選擇性。磺酸鹽、硫醚、亞砜或磺酰基（2l-2o）對于產率和選擇性沒有影響。修飾二級烷基官能團的聯(lián)烯分子能夠80 %的產率和令人滿意的選擇性生成2p，說明反應對于立體位阻的烷基并不敏感。此外，展示了對芳基、雜芳基、烯基聯(lián)烯的兼容性（6a-6s），對于雙官能團取代聯(lián)烯具有的兼容性（8a-8d）。結果表明對于廣泛的官能團兼容，并且得到高產率和優(yōu)異的選擇性。但是對于強吸電子的酰胺基（6n）或磺酰基（6p），產率非常低。隨后，研究了各種烯基有機鋅的兼容性（圖3）。β-單取代的烯基有機鋅試劑具有較高的產率和優(yōu)異的位點選擇性/立體選擇性（9a-9n）。總之，β-取代的烯基有機鋅試劑比烯基鋅試劑的反應性稍微更低，并且可能導致雙鍵異構的競爭反應。當使用芳基-烯基有機鋅試劑，由于配體的芳環(huán)和有機鋅試劑的芳環(huán)之間形成π-π堆疊相互作用，因此穩(wěn)定過渡態(tài)，阻礙副反應或者雙鍵異構反應，得到比烷基烯基有機鋅試劑更高的立體選擇性。此外，β,β-雙取代烯基有機鋅詩句能夠得到相應的產物，但是立體選擇性相對較低（9o和9p）。圖4. Fe催化端基聯(lián)烯烯基鋅金屬化的反應應用合成應用。使用1b反應物進行克級量放大合成，發(fā)現(xiàn)產率和選擇性能夠保持（圖4a）。反應生成的1,4-二烯烴鋅8d′能夠通過簡單方便的一步轉化，合成含有溴（T1）、苯基（T2）、烯基（T3）、氘（T4）取代基的多取代1,4-二烯烴。為了展示有機鋅試劑具有廣泛的應用，將6c′進一步轉化（圖4c）。6c′能夠與氟、氯、溴、碘發(fā)生鹵化反應（T5-T9）。此外，6c′能夠通過親電取代反應，生成磺酰化1,4-二烯烴T10，通過1-硝基-4碘苯、碘甲烷、烯基溴、烯丙基溴、1-碘-1-己炔進行Negishi偶聯(lián)反應（T11-T15），反應得到較好或者優(yōu)異的收率。6c′能夠與苯甲酰氯、苯甲醛和異氰酸酯發(fā)生取代和加成反應構筑C-C化學鍵（T16-T18）。通過一系列控制實驗研究反應機理。通過NMR譜表征1,4-二烯基鋅產物的結構。通過反應混合物的簡單后處理，通過NMR表征驗證了有機鋅試劑Zn1的結構（圖5a）。反應加入自由基犧牲劑1,1-雙酚基乙烯對反應沒有影響，自由基犧牲劑能夠回收88 %，因此排除了反應是自由基過程的可能性（圖5b）。通過化學計量比的還原實驗，表征催化劑的氧化態(tài)（圖5c）。根據(jù)文獻報道的合成方法，得到鐵-丁二烯復合物C9，通過1H NMR譜進行表征，表明反應是通過Fe(0)催化劑啟動（圖5d）。通過DFT理論計算模擬，提出反應過程包括的中間體，展示了產生獨特位點選擇性的機理。理論計算結果表明，無論是單重態(tài)或者三重態(tài)，Fe與聯(lián)烯分子的外球雙鍵配位（Int-II）的能量比內球配位形式（Int-II′）的能量至少降低6.84 kcal mol-1。分析結果表明，Fe(0)催化劑具有優(yōu)異的供電子能力。Fe(0)與聯(lián)烯配位，能夠通過π反鍵將電子轉移到聯(lián)烯分子（圖5e），從而活化雙鍵。這種電子流動導致雙鍵的長度從1.30 ?增加至1.38 ?，Fe-C1鍵的長度比Fe-C2鍵更長（圖5f）。由于C1具有更強的親電性，因此更容易受到親核進攻。通過福井函數(shù)分析（Fukui function analysis），表明聯(lián)烯分子的碳原子與Fe配位后，親電性發(fā)生翻轉。（圖5g）因此，C1位點更容易遭受親核進攻。因此，乙烯基鋅反應時，乙烯基選擇與C1位點結合。通過這個現(xiàn)象，表明反應的獨特位點選擇性產生的原因。
總結
這項工作使用Fe催化實現(xiàn)了聯(lián)烯的親電性翻轉，實現(xiàn)了高位點選擇性和立體選擇性的烯基有機鋅反應，反應以異常的位點選擇性生成1,4二烯有機鋅。生成的這種產物能夠通過多種多樣的轉化反應，通過構筑C-C、C-鹵、C-S化學鍵生成一系列官能團化1,4-二烯烴，這種1,4-二烯烴通過其他方法難以得到。反應機理研究結果表明，Fe(0)的供電子能力使得其能夠通過π反饋鍵活化雙鍵，并且Fe原子的供電子作用改變導致與Fe配位的原子改變。這種創(chuàng)新方法對于合成1,4-二烯烴化合物具有非常大的價值，能夠作為調節(jié)聯(lián)烯親核加成反應選擇性的例子。
參考文獻
Chen, JJ., Guan, MH., He, P.et al. Iron-catalysed alkenylzincation of allenes via electrophilicity reversal. Nat Catal (2025).
DOI:10.1038/s41929-025-01293-x
https://www.nature.com/articles/s41929-025-01293-x
