研究背景
盡管交叉偶聯(lián)策略已實(shí)現(xiàn)了芳香雜環(huán)的官能化，但對現(xiàn)成的飽和烴進(jìn)行對映選擇性C(sp3)–H烷基化以構(gòu)建C(sp3)–C(sp3)鍵仍然是一個巨大挑戰(zhàn)。在此，武漢大學(xué)孔望清教授、平媛媛等人在“Nature Chemistry”期刊上發(fā)表了題為“Direct stereoselective C(sp3)–H alkylation of saturated heterocycles using olefins”的最新論文。研究者報道了一種鎳催化的對映選擇性C(sp3)–H烷基化反應(yīng)，該方法利用烯烴對飽和雜環(huán)進(jìn)行烷基化，提供了一種高效的立體選擇性C(sp3)–C(sp3)鍵構(gòu)建策略。通過使用廉價且穩(wěn)定的烯烴以及簡單的飽和含氮和含氧雜環(huán)作為前手性親核試劑，該偶聯(lián)反應(yīng)可在溫和條件下進(jìn)行，并表現(xiàn)出廣泛的底物適用性和高官能團(tuán)耐受性。此外，研究者實(shí)現(xiàn)了飽和烴與烯基硼酸酯的對映-和非對映選擇性C(sp3)–H烷基化，從而合成了含有1,2-相鄰C(sp3)立體中心的多功能烷基硼酸酯。該方法在天然產(chǎn)物和藥物的后期修飾以及一系列手性構(gòu)建單元和天然產(chǎn)物的對映選擇性合成中的應(yīng)用也得到了驗(yàn)證。
研究亮點(diǎn)
1.實(shí)驗(yàn)首次實(shí)現(xiàn)了鎳催化的對映選擇性C(sp3)–H烷基化反應(yīng)，成功構(gòu)建了立體選擇性的C(sp3)–C(sp3)鍵。2.實(shí)驗(yàn)通過使用廉價且穩(wěn)定的烯烴以及簡單的飽和含氮和含氧雜環(huán)作為親核試劑，在溫和條件下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，展示了廣泛的底物適用性和高官能團(tuán)耐受性。3.實(shí)驗(yàn)還通過對飽和烴與烯基硼酸酯的對映-和非對映選擇性C(sp3)–H烷基化，成功合成了含有1,2-相鄰C(sp3)立體中心的多功能烷基硼酸酯。
圖文解讀
圖1. C(sp3)-H烷基化實(shí)現(xiàn)C(sp3)-C(sp3)鍵的立體選擇性構(gòu)建。圖2：該方法在不對稱合成生物活性天然產(chǎn)物中的應(yīng)用。圖3：C(sp3)–H烷基化飽和雜環(huán)的機(jī)理研究及擬議反應(yīng)機(jī)制。
結(jié)論展望
本研究突破了飽和雜環(huán)C(sp3)–H鍵對映選擇性烷基化的挑戰(zhàn)，拓展了過氧化物驅(qū)動的氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）-鎳協(xié)同催化策略在有機(jī)合成中的應(yīng)用。通過巧妙設(shè)計催化體系，本方法不僅避免了傳統(tǒng)α-鋰化策略對極端條件的依賴，還實(shí)現(xiàn)了溫和條件下的高對映選擇性轉(zhuǎn)化，展現(xiàn)了綠色化學(xué)的優(yōu)勢。此外，該策略利用穩(wěn)定且易得的烯烴作為烷基化試劑，極大提高了底物適用性和官能團(tuán)耐受性，為手性C(sp3)–C(sp3)鍵的構(gòu)建提供了新思路。更重要的是，該方法在天然產(chǎn)物及藥物分子的后期修飾中表現(xiàn)出優(yōu)異的適應(yīng)性，進(jìn)一步證明了其在精細(xì)化學(xué)品合成及藥物開發(fā)中的廣闊應(yīng)用前景。本研究為發(fā)展高效、環(huán)保的手性雜環(huán)合成方法提供了重要的理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。Zhou, Z., Ke, Y., Miao, R. et al. Direct stereoselective C(sp3)–H alkylation of saturated heterocycles using olefins. Nat. Chem. (2025). https://doi.org/10.1038/s41557-025-01747-6
