研究背景
N-單氟甲基（N-CH?F）酰胺結合了酰胺和單氟甲基結構單元，代表了一種實用的酰胺鍵修飾方式，可模擬N-CH?酰胺。盡管在多肽和擬肽中引入N-CH?F具有潛在價值，但該結構的存在一直存在爭議。在此，中山大學附屬第一醫院的劉建波/張祥松團隊在“Nature Chemistry”期刊上發表了題為“Preparation, separation and storage of N-monofluoromethyl amides and carbamates”的最新論文。在本研究中，作者通過簡單且穩健的化學方法成功制備了N-CH?F酰胺和氨基甲酸酯。N-CH?F酰胺的合成是通過亞胺的逐步酰化和氟化實現的，并可直接用于藥物、多肽及雜芳基酰胺的修飾，而不會發生消旋或差向異構化。實驗表明，三乙胺的使用是分離N-CH?F酰胺的關鍵。通過在八種不同介質中測試九種具有不同結構的N-CH?F酰胺的穩定性，發現大多數化合物在24小時內保持60–100%的完整性。
研究亮點
（1）本研究首次成功合成了N-單氟甲基（N-CH?F）酰胺和氨基甲酸酯，并利用簡單而穩健的化學方法實現了其制備。研究采用連續酰化和氟化亞胺的方法，成功獲得了N-CH?F酰胺，并將其應用于藥物、肽和雜芳基酰胺的修飾過程中，無需擔心消旋或外消旋化問題。（2）實驗通過系統優化，發現三乙胺是分離N-CH?F酰胺的關鍵試劑。進一步研究了九種不同結構的N-CH?F酰胺在八種介質中的穩定性，結果表明大多數化合物在24小時內保持60–100%完好，證明了其在化學和生物環境中的適用性。（3）從機理上分析，N-CH?F酰胺的直接電親核氟甲基化反應難以實現，而經典的酰胺鍵形成策略亦不可行。因此，本研究提出了一種新的合成策略，即亞胺的氟化和酰化，從而有效構建N-CH?F酰胺結構。這一策略突破了過去N-CH?F酰胺無法分離和穩定存在的困境，拓展了含氟化學在生物醫藥領域的應用。（4）本研究為N-CH?F酰胺的合成和應用提供了一條可行的途徑，并驗證了其在不同溶劑環境下的穩定性。
圖文解讀
結論展望
本研究提出了一種操作簡便、安全、穩健且通用的方法，可通過亞胺的連續酰化和氟化，直接將易得的酰氯轉化為N-單氟甲基（N-CH2F）酰胺。成功合成和分離N-CH2F酰胺需要使用亞胺作為原料，精確控制反應溫度，并在硅膠色譜洗脫過程中加入2%三乙胺。本方法避免了消旋化和拉伸化問題，并可廣泛適用于不同酰氯和亞胺底物的直接N-CH2F酰胺合成。此外，該方法已成功應用于N-單氟甲基修飾的多肽和藥物衍生物（如青霉素和對乙酰氨基酚）的合成。穩定性測試表明，結構多樣的N-CH2F酰胺在中性水介質（pH 7.4，FBS和PBS）中放置24小時后保持完整度達60%–100%，在酸性水介質（pH 2，HCl溶液）中放置12小時后保持完整度為44%–85%。值得注意的是，該方法通過經典的酰胺鍵斷裂策略實現了N-CH2F酰胺的形成。作者認為，該方法可用于大多數仲酰胺（包括多肽）的N-單氟甲基化修飾。N-CH2F酰胺的結構不僅將豐富N-甲基化的工程策略，還將促進多肽藥物和生物活性分子的更合理設計，并為18F標記仲酰胺和N-CH3酰胺提供新思路。 Tao, M., Qian, J., Deng, L. et al. Preparation, separation and storage of N-monofluoromethyl amides and carbamates. Nat. Chem. (2025).https://doi.org/10.1038/s41557-025-01767-2
