加州大學(xué)洛杉磯分校Andre E. Nel利用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送編碼KRAS G12D新抗原表位的mRNA和cGAMP（干擾素基因刺激因子（STING）通路的二核苷酸激動劑，能夠激活I(lǐng)型干擾素反應(yīng)），證明了其能夠重編程肝臟中的耐受性免疫環(huán)境，以建立有效的免疫應(yīng)答，對抗致命的胰腺癌轉(zhuǎn)移。
本文要點(diǎn)：
（1）實(shí)驗(yàn)通過利用電離脂質(zhì)MC3將mRNA和cGAMP進(jìn)行納米沉淀的微流體方法合成了cGAMP/mKRAS/LNP。對照組包括遞送單個成分的納米顆粒以及野生型RAS序列。雙遞送載體可重編程肝臟抗原呈遞細(xì)胞（APC）上的共刺激受體（CD80和CD86）和MHC-I的表達(dá)，并在體內(nèi)外成功激活I(lǐng)型干擾素通路，以產(chǎn)生能夠生成IFN-γ的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，進(jìn)而能夠在轉(zhuǎn)移性KRAS胰腺癌（KPC）小鼠模型中建立起有效的免疫反應(yīng)。
（2）靜脈注射cGAMP/mKRAS/LNP可顯著抑制腫瘤轉(zhuǎn)移生長，延長動物生存期。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，釋放穿孔素的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞的產(chǎn)生可介導(dǎo)保護(hù)性免疫反應(yīng)，以殺傷胰腺癌細(xì)胞。此外，將治療后小鼠的脾細(xì)胞（含有記憶T細(xì)胞）注射到未接受治療小鼠體內(nèi)能夠?qū)崿F(xiàn)免疫反應(yīng)的過繼轉(zhuǎn)移。綜上所述，該研究證明了可電離LNPs能夠遞送STING激動劑和突變KRAS mRNA，以實(shí)現(xiàn)對轉(zhuǎn)移性胰腺癌免疫保護(hù)生態(tài)位的重編程，進(jìn)而能夠產(chǎn)生預(yù)防和治療的雙重作用。
Xiao Xu. et al. Reprogramming the Tolerogenic Immune Response Against Pancreatic Cancer Metastases by Lipid Nanoparticles Delivering a STING Agonist Plus Mutant KRAS mRNA. ACS Nano. 2025
DOI: 10.1021/acsnano.4c14102
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c14102
